Las terapias dirigidas atacan moléculas específicas en células cancerosas, aprovechando la bioquímica tumoral para mayor precisión y menos toxicidad que quimioterapia tradicional. Inhiben vías como EGFR o PD-1 vía unión competitiva, fosforilación bloqueada o degradación proteica.
Mecanismos bioquímicos básicos
Receptores tirosina quinasas (RTK) como EGFR dimerizan al unirse ligandos (EGF), autofosforilando dominios intracelulares y activando vías MAPK/PI3K para proliferación. TKIs compiten en sitio ATP, impidiendo fosforilación y señalización, induciendo apoptosis.
Anticuerpos monoclonales bloquean ligandos o inducen ADCC (citotoxicidad dependiente anticuerpo-célula). Enlaces covalentes irreversibles (ej. osimertinib) acilan Cys797 en EGFR mutado.
Inhibidores de tirosina quinasas (TKIs)
Imatinib (Glivec) inhibe BCR-ABL en leucemia mieloide crónica, uniendo quimio a sitio ATP y bloqueando fusión oncogénica. Osimertinib trata EGFR T790M en pulmón no microcítico (CPCNP), con respuesta 70% y supervivencia libre progresión 19 meses.
Para KRAS G12C (10-15% CPCNP), sotorasib alquila Cys12 irreversiblemente, inhibiendo GTPasa. BRAF V600E en melanoma responde a vemurafenib (respuesta 50%), combinado con MEK para evitar resistencia vía feedback.
Anticuerpos conjugados con fármacos (ADCs)
ADCs fusionan anticuerpo monoclonal, linker y payload citotóxico: trastuzumab emtansina (Kadcyla) une HER2, internaliza vía endocitosis y libera emtansina (inhibe microtúbulos). Linkers cleavables (val-cit) responden a lisosomas tumorales.
Enhertu (trastuzumab deruxtecan) para mama HER2-low, con bystander effect (payload difunde a células vecinas), supervivencia 29 vs 17 meses. Trodelvy (sacituzumab govitecan) usa SN-38 (topoisomerasa I) en tumores sólidos.
Inmunoterapias de checkpoint y vacunas mRNA
PD-1/PD-L1 inhiben linfocitos T; pembrolizumab bloquea PD-1, restaurando ataque tumoral (respuesta 40% melanoma). CTLA-4 (ipilimumab) actúa en fase temprana activación T.
Vacunas mRNA (BioNTech BNT116 pulmón) codifican neoantígenos tumorales, traduciéndose a proteínas para activar DC y T cells; vacunas COVID mRNA sensibilizan inmunoterapia, duplicando supervivencia 3 años.
Terapias CAR-T
CAR-T insertan quimera (dominio scFv anti-CD19 + CD3ζ + 4-1BB) en T cells vía lentivirus, reconociendo antígenos vía sinapsis inmune artificial. Bioingeniería (CUL5 knockout) activa JAK-STAT para persistencia, reduciendo recaídas en linfoma B.
Bicistrónicos atacan BCMA/GPRC5D en mieloma, respuesta 100% fase I.
Avances y combinaciones 2026
Pimicotinib (ensayo 2026) para sarcoma tenosinovial inhibe CSF1R, respuesta 54% vs 3% placebo. Combinaciones ERBB/AURK para KRAS pulmón. Mercado small molecule targeted: USD 230B 2030.
| Terapia | Blanco bioquímico | Cáncer principal | Ejemplo fármaco | Respuesta clave |
|---|---|---|---|---|
| TKI | EGFR mutado | CPCNP | Osimertinib | 70% ORR |
| ADC | HER2 | Mama | Enhertu | OS +12 meses |
| Checkpoint | PD-1 | Melanoma/pulmón | Pembrolizumab | 40% |
| CAR-T | CD19/BCMA | Linfoma/mieloma | Kymriah | 80% remisión |
| mRNA vacuna | Neoantígenos | Pulmón | BNT116 | + supervivencia |
Desafíos bioquímicos y resistencia
Resistencia muta blancos (EGFR T790M) o activa vías paralelas (MET amplificación); degradadores PROTAC inducen ubiquitina-proteasoma. Toxicidad off-target (rash TKI, ILD CAR-T).
Personalización vía biopsia líquida detecta mutaciones ctDNA.
Panorama en Latinoamérica y Perú
Oncosalud Perú lidera terapias dirigidas/radioterapia hipofraccionada; INEN ofrece TKIs públicos. LATAM adopta ADCs vía importación; potencial en genómica local para perfiles étnicos.